메디칼타임즈=최선 기자최근 미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 벰페도익산(상품명 넥스레톨)의 적응증 확대를 승인하면서 이상지질혈증 치료 처방 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나오고 있다.수 십년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제로 떠오른다.스타틴은 내약성이 좋지만 5~20% 환자에게 치료 반응이 나타나지 않는 불내성이 보고되고, 게다가 스타틴 투약 시 신규 당뇨병 발생, 근육통과 같은 부작용도 처방을 저해하는 요소로 거론된다.당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다는 점을 감안하면 스타틴 일변도의 처방보다는 비스타틴 계열에서도 쓸만한 처방 옵션이 필요하다는 게 그간 임상 현장의 목소리였다.FDA의 벰페도익산의 CVD 1차 예방약 적응증 확대를 계기로 향후 이상지질혈증 치료제 시장의 처방 패턴 변화 가능성을 짚어봤다.■벰페도익산은 어떤 약? 첫 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제벰페도익산은 태생부터 '비스타틴 계열'을 못 박고 나왔다.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에리 대한 적응증 확대를 승인했다.1일 1회 경구 복용 방식의 벰페도익산은 ATP 구연산분해효소 억제 기전을 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 저해하는 기전을 갖고 있다.스타틴과 작용 방식이 다른 까닭에 스타틴에서 발생하는 근육통, 신규 당뇨병 발생 등의 주요 부작용 발생 가능성이 낮다.그만큼 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션으로 눈도장을 찍었다는 것.임상 역시 스타틴 불내성 환자들을 위주로 한 효과에 초점을 맞추고 진행됐다.CLEAR 임상 3상은 32개국 1200개 이상의 의료기관에서 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 1:1로 나눠 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.기준선에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 두 그룹 모두에서 139.0mg/dL이었으며, 평균 40.6개월 추적 관찰했다.분석 결과 투약 6개월 후 벰페도익산 투약군에서의 LDL-콜레스테롤 수치 감소는 위약보다 29.2mg/dL 더 컸다. 감소율 차이는 21.1%p다.1차 연구 종말점 발생률은 벰페도익산 투약군이 819명(11.7%)으로 위약 927명(13.3%) 대비 낮았고(HR 0.87), 심혈관 질환 또는 비혈관계 질환으로 인한 복합 사망의 발생률도 낮았다(8.2% 대 9.5%, HR 0.85).치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 261명(3.7%) 대 334명(4.8%)으로 벰페도익산에서 23% 가량 위험이 감소했고(HR 0.77), 관상동맥재개통은 435명(6.2%) 대 529명(7.6%)로 19% 가량 위험이 감소했다(HR 0.81).■스타틴과 직접 비교 가능할까? "단일 성분으론 무리"스타틴에 효과를 보기 어려운 환자들에게는 좋은 옵션이지만 스타틴과의 직접 비교는 무리다. 특히 LDL-C 저감 효과만 놓고 보면 그렇다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자에 벰페도익산 투약 시 LDL-C는 약 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했다.최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 "FDA가 벰페도익산을 CVD 1차 예방 약제로 적응증을 확대했다"며 "특히 스타틴 사용 여부와 상관없이 단독 사용이 가능하게 됐다"고 밝혔다.벰페도익산의 임상 3상 결과. 주요 심혈관 질환(MACE)의 위험을 위약 대비 13% 시켰다.그는 "다만 적응증 확대로 스타틴과 대등한 위치가 됐다고 보기에는 효과가 좀 약한 편"이라며 "그런 까닭에 예전 임상 연구들 역시 스타틴과 병용 투여하는 쪽으로 진행됐다"고 설명했다.국내에서 사용되는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등은 각 성분이나 용량에 따라 효과의 강도가 달라진다.저강도 스타틴에는 플루바스타틴 20~40 mg, 로수바스타틴 20 mg, 피타바스타틴 1 mg, 프라바스타틴 10~20 mg, 심바스타틴 10 mg이 있고, 중강도에는 아토르바스타틴 10~20 mg, 플루바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg, 피타바스타틴 2~4 mg, 프라바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 5~10 mg, 심바스타틴 20-40 mg이 있다. 이어 고강도에는 아토르바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 20 mg이 있다.실제로 코크란 메타분석 결과 저강도 스타틴으로 분류된 피타바스타틴 1 mg만으로도 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%에 달해 벰페도익산의 20%를 뛰어넘는다.최근 LDL-C의 관리 기조가 최대한 낮추라는 쪽으로 기울고 있고 고강도 스타틴에 해당하는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴의 LDL-C 강하 효과는 최대 60%에 근접하기 때문에 벰페도익산 단일 성분과의 직접 비교는 무리라는 뜻.■처방 패턴 변화 가능성은? "스타틴 불내성 환자, 당뇨 고위험군에 대안"효과 면에서는 스타틴에 대항마 성격은 아니지만 안전성 면에서는 충분한 대안이 될 수 있다는 게 전문가들의 진단이다.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 거론된다.특히 스타틴 복용 기간이 길어질 수록, 용량이 높아질 수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험은 증가하는데 메타분석 결과 고용량 스타틴 사용의 당뇨병 발생 위험은 약 12% 정도 높아지는 것으로 보고된다.내분비학회 관계자는 "스타틴 부작용으로 치료를 계속하기 힘든 환자 비율은 약 5%에서 많게는 20%로 추정된다"며 "특히 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자들에게는 유용한 옵션으로 판단된다"고 말했다.그는 "벰페도익산은 단일 성분뿐 아니라 에제티미브 복합제로 상용화됐고, 스타틴과의 병용도 가능하기 때문에 국내에 출시되면 수요가 있을 것"이라며 "가격대 등 변수가 남아있지만 스타틴 부작용 환자들이나 스타틴만으로 충분한 효과를 보지 못한 환자들에게는 적절한 대안으로 보인다"고 밝혔다.FDA는 벰페도익산의 1차 예방약 적응증 확대 승인에서 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)도 함께 승인한 바 있다.최대 허용 스타틴을 복용하면서도 LDL-C가 적정하게 유지되지 않는 환자들에게 12주간 넥스리젯을 투약한 경우 위약 대비 평균 38%의 추가 LDL-C 감소 효과를 나타냈다.

메디칼타임즈=최선 기자23일 경기도내과의사회는 서울 롯데호텔에서 정기총회 및 학술대회를 진행, 피타바스타틴의 새로운 효용을 살폈다."MACE 발생률은 35%, 사망 위험은 21% 낮췄다. 참 고마운 결과다."신규 당뇨병 발생 부작용(NODM)에서 상대적으로 자유로운 피타바스타틴이 새로운 연구들에 힘입에 심혈관질환 예방에 강력한 효과를 지닌 약제로 인식이 전환되고 있다.지난해 공개된 REPRIEVE 임상에서 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염자들의 1차 심혈관계 예방약으로서의 가능성을 확인하면서 다른 스타틴 성분이 갖추지 못한 강점으로 눈도장을 찍고 있다.23일 서울 롯데호텔에서 개최된 제20회 경기도내과의사회 정기총회 및 학술대회에서 피타바스타틴의 새로운 효용을 살피는 세션이 마련됐다.'Cutting edge care of pitavastatin with ezetimibe combination therapy'를 발표한 홍준화 을지의대 내분비내과 교수는 피타바스타틴이 다른 스타틴이 가지지 못한 강점을 지녔다는 점에서 이를 '고마운 약제'로 표현했다.홍 교수는 "2022년 이상지질혈증 팩트시트에 따르면 당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다"며 "그런만큼 이상지질혈증 치료와 당뇨병을 따로 떼서 생각할 수 없지만 문제는 이상지질혈증 치료제 스타틴이 신규 당뇨병 발생 부작용 위험도를 높인다는 것"이라고 지적했다.그는 "2023년 미국당뇨병학회 치료 지침도 스타틴 성분은 제2형 당뇨병 발생률을 높인다고 주의를 당부했다"며 "따라서 당뇨병 고위험군엔 까다로운 이상지질혈증 치료제 성분 선택 기준이 필요하다"고 강조했다.홍준화 을지의대 내분비내과 교수그는 "스타틴 성분별 당뇨병 발생 위험을 주요 연구 과제로 삼아 임상을 진행한 경우는 거의 없는데 이와 관련 국내에서 대규모 연구가 진행된 바 있다"며 "한국인을 대상으로 180일 이상 스타틴을 투여하고 NODM 발생률을 따져본 결과 피타바스타틴이 가장 안전했다"고 설명했다.국내 스타틴 신환 환자 1460만명 대상으로 스타틴에 의한 당뇨병 발생을 확인한 결과 피타바스타틴의 NODM 발생 위험은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 28% 낮았다.특히 2019년 연구에 따르면 이런 효과는 용량을 높이면 부작용 위험도가 올라간다는 인식과 달리 1mg, 4mg 군에서 위험도는 크게 차이가 없었다. LDL-C 수치 감소율을 보고 부담없이 용량을 선택을 할 수 있다는 것.전향적인 연구 데이터가 있는만큼 당뇨병의 고위험군, 당뇨병 전단계의 스타틴 선택 기준으로는 무엇보다 NODM 위험에서 안전한 피타바스타틴을 처방 우선순위에 올려놓을 수 있다는 게 그의 판단이다.■강력한데 안전하다…"참 고마운 약제"홍 교수는 "LDL-C를 적게 떨어뜨리니까 상대적으로 안전한 것이 아니냐는 편견이 있을 수 있지만 그렇지 않다"며 "LDL-C 목표치 달성이 어려운 환자들에게 스타틴 고용량 대신 스타틴과 에제티미브 복합제를 사용하라는 권고가 나오고 있고 이 기준으로 보면 피타바스타틴과 에제티미브 복합제는 강력하다고 부르기에 손색이 없다"고 말했다.그는 "투여 8주차에 LDL-C 저감률을 살핀 2022년 연구를 보면 피타바스타틴 2mg만으로도 33%를 낮췄지만 에제티미브 10mg을 추가하면 52%까지 낮아진다"며 "피타바스타틴 4mg은 41%를 낮추는데 여기에 에제티미브 10mg 추가 시 54%까지 낮아져 초고위험군 기준인 LDL-C 70mg/dL 미만 목표치를 달성할 수 있었다"고 강조했다.그는 "약을 처방했는데 LDL-C 목표치 달성에 실패해 용량을 추가하거나 타 약제로 스위칭을 하면 그런 과정에서 환자와의 라뽀(신뢰관계)가 깨질 수 있다"며 "이상지질혈증을 동반한 당뇨병 고위험군에 처방할 약제가 피타바스타틴으로 한정돼 있는데 효과까지 좋으니까 참 고마운 약제"라고 언급했다.이어 "타 스타틴 성분과 달리 투약 8주 시점에서 HbA1c 변화율에 부정적 영향을 미치지 않는다는 점도 피타바스타틴의 독특한 강점"이라며 "대사이상지방간질환(MASLD) 환자는 심혈관질환 위험도가 높은데 에제티미브가 지방간 감소에 효과가 있다는 연구가 나오고 있어 피타바스타틴과 에제티미브 복합제는 이들에게도 좋은 치료 옵션"이라고 밝혔다.새로운 연구들이 추가되며 피타바스타틴은 안전하기만 한 약이 아니라 효과면에서도 강력하다는 인식이 자리잡고 있다는 게 그의 판단이다. 지난해 공개된 HIV 환자 대상 REPRIEVE 임상 결과도 인식의 전환점이 됐다.홍 교수는 "HIV 환자에서 심혈관질환 위험도가 크게 올라가기 때문에 적합한 치료제 개발이 한창 진행돼 왔다"며 "피타바스타틴의 효과를 살펴본 결과 위약 대비 MACE 위험을 35%, 사망 위험을 21% 낮췄다는 고마운 결과가 나왔다"고 말했다.그는 "해당 임상에 아시아 참가자가 15%나 들어가 있어 한국인에게도 비슷한 효과가 나올 것으로 보인다"며 "HIV를 숨긴 심혈관질환자들이 꽤 있을 것으로 추측되기 때문에 이들에게 피타바스타틴은 꽤 유용한 처방 옵션으로 자리할 것"이라고 덧붙였다.